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作者：Mike May / 文 倪伟波 / 译 来源： 发布时间：2023-3-9 20:7:0
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没有人怀疑尽早诊断癌症的价值，然而有时候其重要性被低估了。药理学家David Crosby是英国癌症研究中心预防和早期检测研究的负责人，他和同事都强调了早期检测对治疗效果的影响：“57%的肺癌患者诊断为I期时可存活5年或更长时间，而在诊断为IV期时只有3%的患者可存活5年或更长时间。” 尽管现有的癌症筛查工具有所帮助，但只有当人们使用它们时才能获益。例如，低辐射计算机断层扫描（CT）可以发现肺癌，但正如北卡罗来纳大学医学院教授Sam Cykert指出的：“到目前为止，美国肺癌死亡率最高的是黑人男性，他们几乎从未做过CT检查。” 作为每隔几年常规检查的一部分——通过简单的血液检查，更多人可能会接受结肠癌和其他癌症的筛查。“如今，大多数癌症都发现得太晚了，结果往往是致命的，因为大多数致命的癌症都没有可用的筛查测试。”位于加州门洛帕克的生物技术公司GRAIL的首席医疗官兼对外事务主管Josh Ofman表示，“目前指南推荐的筛查是至关重要的，但在美国，它们只涵盖5种癌症，一次只筛查一种。” 尽早发现癌症会带来更好的结果，但这取决于简单而准确的筛查方法。肿瘤学离这个目标还有多远？
微量标记物
对于血癌来说，癌细胞相对容易接触和识别——就像在显微镜下观察一样简单，至少对一位经验丰富的病理学家来说是这样。对于实体瘤来说，情况并非如此，但血液中确实存在这些癌症的迹象。 肿瘤会丢失DNA片段，但在血液中很难找到。在癌症患者血液中的游离DNA中，循环肿瘤DNA（ctDNA）可能只占0.1%。一旦提取出来，就可以分析ctDNA——通常是用下一代测序（NGS）进行修饰，比如单核苷酸变异、插入—删除突变和拷贝数变异。ctDNA中的这些变化携带了导致这种变化的癌症类型信息，这是最先进的癌症筛查测试在血液样本中寻找的东西。 例如，远基因开发了PanSeer检测方法，该方法使用NGS检测ctDNA甲基化的肿瘤特异性模式。复旦大学遗传学家金力和同事将PanSeer应用于605名无症状患者的血液样本，其中包括191名在样本采集4年内被诊断为癌症的患者。科学家们报告称：“PanSeer方法在95%的无症状患者中检测到癌症，这些患者后来都被确诊……这些结果表明，癌症的无创检测可以比现行护理标准提前4年。” 肿瘤学家希望在定期检查中进行早期检测，许多公司也希望实现这一目标。
结肠癌的挑战
Cykert指出，没有保险的人很难进行结肠镜检查。也许基于血液的结肠癌检测更容易获得，也更便宜。这正是Guardant Health希望提供的。 电气工程师、Guardant Health联合创始人兼总裁AmirAli Talasaz表示，他们已经测试了超过15万名患者的血液样本，并“观察了肿瘤DNA从实体肿瘤脱落”。根据这项工作，Guardant Health最近推出了一种检测早期结直肠癌的方法。 “我们化学的前端是自制技术。”Talasaz说，“取一管血液，分离血浆和游离DNA，然后在一次分析中，我们发现了序列和甲基化特征。”该分析利用条形码标记甲基化DNA，然后应用NGS。正如Talasaz所说：“技术之美在于化验。自制技术将NGS的准确度提高了几个数量级。” 这是一个是或否的测试。患者的样本要么是ctDNA阳性，要么不是。Talasaz表示，该公司的数据表明，该测试的特异性为91%。
多路技术筛查
针对特定类型癌症的检测在肿瘤学中占有一席之地，这些血液检测遵循传统的前列腺特异性抗原（PSA）检测前列腺癌和乳房X光检测乳腺癌。然而，一些公司希望在一次试验中检测多种癌症。 位于马萨诸塞州剑桥市的精确科学公司Thrive的技术评估副总裁兼联合创始人Isaac Kinde说，他们的血液检测分析了大约2000个ctDNA碱基对的突变，以筛查多种癌症。Kinde称这些是“癌症中最常见的突变区域”。该公司研发的测试技术CancerSEEK能寻找几种与癌症相关的蛋白质。 正如Kinde解释的那样：“我们的测试原型版本被用于实时检测癌症（在1万名不知道自己患有癌症的女性中），然后更早地进行干预。”他补充说：“对不同类型癌症的检测敏感性因生物学而有所不同。”也就是说，一些实体癌比其他癌症释放更多的ctDNA，或者更少的ctDNA会进入血液，这将影响任何基于ctDNA的检测的敏感性。
扭转曲线
其他多种癌症筛查工具也在开发之中，其中之一就是GRAIL公司的Galleri检测。“在临床研究中，Galleri的早期版本能检测出50多种癌症——其中超过45种目前不推荐筛查——假阳性率低于1%。”Ofman表示，“当检测到癌症信号时，Galleri测试还能通过一次抽血精确定位癌症信号在体内的起源位置。” GRAIL公司的技术使用人工智能和机器学习来分析患者血液中游离DNA的数据。Ofman说，这项分析“检查了DNA甲基化的模式，以识别区分癌症与非癌症的特征，并有助于区分不同类型的癌症”。 通过在早期阶段检测出多种癌症，Ofman相信“我们可以扭转癌症死亡率曲线”。有一些证据表明这是可能的。 例如，GRAIL公司的PATHFINDER研究正在评估其技术在临床实践中的应用，肿瘤学家使用GRAIL公司技术检测了50多种癌症的血液信号。位于犹他州的山间医疗保健公司的精准医疗项目Intermountain precision Genomics是该研究的一个试验点。正如该公司肿瘤学家、精准医疗和学术主管Lincoln Nadauld解释的那样：“当检测到阳性信号时，对这些患者进行检查，我们发现了癌症。”
与日俱增的计算
在癌症筛查中收集的大量数据以及对其进行快速分析的需求带来巨大挑战。为了解决这些问题，一些公司寻求与计算专家合作。 在中国，数字病理学公司宁波江丰生物信息技术公司（KFBio）与总部位于加州圣克拉拉的英特尔科技公司合作筛查宫颈癌。KFBio没有使用血液样本，而是将从巴氏涂片中获得的液体细胞学标本切片制成图像，英特尔公司正在帮助分析图像。英特尔健康与现金足球网人工智能全球主管、美国国立卫生研究院人工智能顾问Prashant Shah指出，这些幻灯片以40000×40000像素扫描，得到的16亿像素包含了大量信息。 其目的是尽可能快速准确地分析这些切片。利用英特尔的技术和专业知识，该公司的分析速度提高了8.4倍。除了速度，基于人工智能的模型还必须在不同的计算机上运行。运行分析切片的模型需要巨大的计算机内存。“使用基于Xeon的服务器并使用OpenVINO优化神经网络算法，我们创建了一个可以在小型和大型硬件上高效运行的解决方案。”Shah表示。这对于在世界各地使用筛查工具是必要的。 当使用患者的数据时，必须考虑筛查之外的问题。英特尔公司还与宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院合作，训练基于人工智能的脑肿瘤模型。要做到高精度，需要跨机构汇集大量数据，但对于安全和隐私方面的担忧减少了诊所和医院的参与数量，这是因为传统的ML模型在一个集中位置收集数据进行计算。但有更好的方法可以做到这一点。“联合学习分割了训练的一部分，因此它发生在每个所有者的数据上，将学习或模型共享到一个中心位置，并将所有模型组合在一个聚合视图中。”英特尔研究院安全解决方案实验室首席工程师和安全情报组经理Jason Martin解释道，“然后，全球训练的模型返回到这些地点，这是一个持续的循环。”因此，收集数据的诊所或医院无需让其他人看到这些数据。 Martin指出，他与宾夕法尼亚大学的研究达到了“传统方法准确性的99%”，这也使使用更多数据来训练模型成为可能。通过传统方法，宾夕法尼亚大学可以提供大约500名脑瘤患者的数据；通过采用联合方法建立29个机构，每个机构提供超过1000名患者的数据。最终，这个人工智能驱动的模型可以查看患者的大脑数据，扫描其关注的区域，并快速指导病理学家找到任何需要关注的细胞。
更多方法
无论筛查技术取得多大进步，它都不是治疗癌症的唯一手段。行为上的改变也必须得到鼓励。 根据美国国家癌症研究所（NCI）的说法，“吸烟、营养不良和缺乏体育锻炼是与许多常见癌症的发展有关的一些人类行为。”尽管NCI指出，吸烟导致了美国30%或更多的癌症死亡，但它也报告称，“自1992年以来，成年人吸烟的流行率稳步下降”，并且“12~17岁儿童和青少年中的吸烟人数自2010年开始迅速下降”。 尽管普通人群正在减少致癌行为，但这并不能预防所有癌症。因此，尽管有最先进的预防方案，筛查仍然至关重要——但参与程度可以提高。正如美国癌症协会所言：“有关癌症筛查障碍的研究表明，公共政策、组织系统和实践环境、临床医生以及患者本身等多种因素都会影响癌症筛查，针对这些因素采取一系列不同的干预措施可以改善癌症筛查率。”
大步向前
Nadauld认为，癌症筛查是未来医疗保健的标准组成部分。“我预见患者来进行健康检查。例如，当他们检查胆固醇时，也会进行血液测试，看看是否患有数十种不同类型癌症中的一种。” 对他和许多同事来说，正在开发的筛查测试的前景是惊人的。Nadauld说：“作为一名医学肿瘤学家，我一直渴望这种测试。” 毫无疑问，复杂的癌症筛查有很多好处，但后续问题也很重要。“即使是接受了癌症筛查的人，也可能在治疗道路上被遗漏。”Cykert解释道，“这需要一个系统——执行检测，训练人们解释检测及治疗方案，并确保患者得到治疗。” 总的来说，有效抗击癌症取决于多方面因素的综合。从扩大预防力度到开发更准确、更有效的筛查和治疗方法，这需要整个医疗保健系统来降低癌症的发病率并改善结果。无论生活方式如何改善，无论减少多少致癌物质在环境中的暴露，癌症筛查仍将在医疗保健中发挥基本作用，让这些测试更加有效的承诺将影响全世界的人。■ 参考文献 1. D. Crosby et al., Lancet Oncol. 21, 1397-1399 (2020). 2. X. Chen et al., Nat. Comm. 11, 3475. (2020). 3. A. M. Lennon et al., Science 369, eabb9601 (2020). 4. National Cancer Institute, "Cancer Trends Progress Report" (2020),https://progressreport.cancer.gov. 5. American Cancer Society, "Cancer Prevention & Early Detection: Facts & Figures 2019-2020" (2020), https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-....
Mike May是美国佛罗里达州的自由撰稿人和编辑。 鸣谢：“原文由美国科学促进会（www.aaas.org）发布在2021年3月26日《科学》杂志”。官方英文版请见https://www.science.org/content/article/catching-cancer-extremely-early。
《科学新闻》 (科学新闻2023年2月刊 科学·生命)
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