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   病因机理依旧神秘，新药研发屡屡失败，医药巨头纷纷退出……

   在第27个“世界阿尔茨海默病日”到来之际，在人们确认这种疾病的第115年，放眼全球，人类应对阿尔茨海默病的“战况”依然不容乐观。

   这是一个热门领域，却也是一个寂寞的领域，更是一个失望远远多于振奋、困惑远远多于信心的领域。那么未来，我们能否突破逆境、扭转颓势，能否迎来一个更有希望的明天？

   “虽然我们当前面对的局面很黑暗、很悲观，但是随着人类科技的迅速发展，或许爆炸性的突破就在前方。”四川大学华西医院心理卫生中心神经精神障碍与老年精神卫生单元主任医师况伟宏对《科学新闻》表示。

   《科学新闻》：当前阿尔茨海默病研究还有哪些重要问题尚未得到解答？

   况伟宏：主要还是机理问题。尽管我们研究阿尔茨海默病已经100多年了，但我们对这种疾病的致病机理依然所知甚少。

   人们一度认为β淀粉样蛋白和tau蛋白可能是阿尔茨海默病的病因。但随着研究的深入，越来越多证据显示这两种蛋白并非疾病的原因，而只是阿尔茨海默病病理发展过程中的关键节点。一旦病情发展到β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白相关的神经纤维缠结阶段，病情就开始爆发式发展，形成一个连续的瀑布效应。

   要继续向更上游处探究致病机理是非常艰难的。因为再往前推，同样的早期异常状态，可能会发展为阿尔茨海默病，也可能会发展为帕金森病，又或者是其他神经疾病。究竟什么样的环境因素会决定患者的病情向何处发展？这些问题会变得越来越精细，也越来越难以解答。

   我们现在处于一个瓶颈时期，每向前一步都非常艰难。但从另一个角度来看，一旦有突破，就很有可能是爆炸性的。

   《科学新闻》：除了围绕几大传统假说开展的研究外，阿尔茨海默病的研究还有哪些可能取得突破的新兴方向？

   况伟宏：神经炎性损伤假说、递质功能缺陷假说、脑血管损伤假说以及肠—脑循环紊乱假说等，都有一些研究工作正在开展。针对这些机理的阿尔茨海默病干预方法也都在开发中，但是大多数方法的特异性和效果稳定性都还存在争议。

   值得注意的是关于线粒体功能异常的研究。线粒体是细胞利用糖进行呼吸产生能量的工厂，是神经元维持正常功能的基础。有研究提示，在阿尔茨海默病的病理进程中，线粒体功能改变引起的紊乱可能远远早于β淀粉样蛋白沉积。部分动物实验发现，在出现β淀粉样沉积之前大约小鼠五分之一生命周期的时间，就已经出现了线粒体功能的异常。

   此外，衰老相关的自身免疫功能紊乱机制研究，将来也很有可能获得突破性进展。人类很多疾病都和自身免疫的病理性紊乱紧密相关，阿尔茨海默病也不例外。现在一谈免疫治疗，大家首先想到的都是肿瘤免疫疗法。但不仅仅是肿瘤，免疫疗法同样可能是神经退行性疾病的突破点。

   最后，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的干预方法，也是未来可以依赖的思路。

   《科学新闻》：很多人认为干细胞再生医学也很有可能成为神经退行性疾病的突破点， 对此您怎么看？

   况伟宏：我个人认为，干细胞疗法对帕金森病等神经退行性疾病是比较有希望的，但对阿尔茨海默病治疗的前景则不太好说。

   因为帕金森病等疾病的病理损害相对而言比较局限——部位局限、细胞局限、区域局限，这样有利于用干细胞进行点对点治疗。与之相比，阿尔茨海默病病理性改变要广泛得多。在所有疾病中，以阿尔茨海默病为代表的以广泛性脑萎缩为主的疾病，相对于其他局限性神经损伤疾病而言，用干细胞进行治疗的前景是最不乐观的。

   《科学新闻》：随着阿尔茨海默病新药临床研究屡屡失败，一些大型制药公司正在退出这一领域。我们对这一疾病治疗的未来还能保持乐观吗？

   况伟宏：的确，最近20年间，辉瑞、礼来、默沙东、百健、卫材等生物医药巨头公司都在基于阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白沉积假说开展相关的药物和疫苗研究，但是纷纷以失败而告终，很多公司正在逐渐退出这些研究。

   但我们要看到，仍有一些知名公司在坚守阿尔茨海默病这一“阵地”。今年8月，百健和卫材两公司合作开发的阿尔茨海默病疗法“aducanumab”的生物制品许可申请，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理并且授予优先审评资格。如果获批，aducanumab将成为首个FDA批准的延缓阿尔茨海默病临床症状衰退的疗法，也将成为首个证明去除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。这项疗法是有一定前景和希望的。

   还有一些公司在拓展β淀粉样蛋白以外的其他方向。比如，丹麦灵北公司正在开展五羟色胺通路神经递质相关的药物研发。

   《科学新闻》：除了治疗之外，诊断也是疾病干预非常重要的方面，而阿尔茨海默病的诊断同样也是世界难题。未来，我们在诊断方面有哪些值得期待的突破呢？

   况伟宏：我们知道，在阿尔茨海默病诊断领域有一个划时代的里程碑，那就是2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会发布的新诊断指南，简称为“NIA-AA诊断标准”。与之前被广泛应用于临床的NINCDS-ADRDA标准相比，NIA-AA诊断标准的最大亮点是将阿尔茨海默病视为一个包括轻度认知损害在内的连续的疾病过程，并将生物标记物纳入到阿尔茨海默病的诊断标准中，以增加诊断特异性。

   阿尔茨海默病的生物标记物包括β淀粉样蛋白沉积、脑脊液tau蛋白等，基于生物标记物的脑显像技术，如pet-CT、pet-MRI等，都是应用前景非常好的技术。

   现在的问题在于，我们的技术已经有了，但是方法还不太稳定，推广也远远不够。未来如果能克服这些问题，把上述方法用好、普及，就能很好地实现阿尔茨海默病高危人群的早期诊断。

   《科学新闻》：除治疗和诊断外，未来还有哪些可以发力的方向？

   况伟宏：近10年来，阿尔茨海默病领域最令人振奋的进展就是“全病程管理”理念的提出。所谓“全病程管理”，就是把阿尔茨海默病的临床服务从痴呆阶段向前推，直至覆盖全生命周期。

   未来，我们希望看到“全病程管理”理念越来越深入人心，越来越多人从优生优育、生活习惯出发，及早干预阿尔茨海默病。

   《科学新闻》：阿尔茨海默病作为一种病因和机理都非常复杂的疾病，需要多学科的介入。在可见的未来，还有哪些新兴学科可能加入进来？

   况伟宏：人工智能技术。现在有“第三脑”的说法：所谓“第一脑”就是人脑，“第二脑”是电脑，“第三脑”则是人机结合的“复合脑”。先进的人工智能技术可以基于大脑的信息捕捉和分析大数据，协助患者进行认知决策。

   简单来说，就是如果自己天生自带的大脑不好用了，加上一个芯片，就又变得好用了。

   所以还是那句话，虽然现在看起来，我们面对的阿尔茨海默病前景很黑暗、很悲观，但人类科技的发展也不容小觑，未来还是有可能出现极大突破的。