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   阿尔茨海默病，被称为“灵魂的绝症”。

   它以患者的理智、思想、情感、记忆为餐，一路蚕食鲸吞，至死方休。而我们引以为傲的科学技术和现代医学，至今仍然无法扭转病魔的步伐。

   但人类向阿尔茨海默病的征伐，百余年间从未止息。虽然胜利远未到来，但其中的艰辛不容忘却。

寻药：虽百折而不挠

   20世纪40年代起，科学家提出了最早的阿尔茨海默病发病机理假说——胆碱酯酶假说和谷氨酸功能假说。人们发现，阿尔茨海默病患者大脑内乙酰胆碱水平降低可引起记忆力下降，而谷氨酸水平升高可致神经元兴奋性中毒而死亡。

   这两个假说，是人类认识阿尔茨海默病的重要里程碑。目前仅有的5种被FDA批准的阿尔茨海默病治疗药物中，有3种是胆碱酯酶抑制剂：安理申（多奈哌齐）和Exelon（卡巴拉汀）被批准用于阿尔茨海默病的各个阶段，Razdyne（加兰他敏）被批准用于轻度至中度阿尔茨海默病；Namenda（美金刚）则是建立在谷氨酸功能假说之上的NMDA受体拮抗剂；组合药物Namzaric（多奈哌齐和美金刚），均已批准用于中度至重度阿尔茨海默病的治疗。

   在上述两种假说后，科学家又陆续提出了β淀粉样蛋白（Aβ）假说和tau蛋白假说。Aβ是由淀粉样前体蛋白经 β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的多肽物质。沉积状态的Aβ能直接毒害细胞、破坏神经传递，在阿尔茨海默病的病程进展中发挥着重要作用；而不溶性tau蛋白可导致神经纤维缠结，过度磷酸化的tau蛋白可损伤轴突，而且与淀粉样斑块相比，神经纤维缠结与神经元丢失及认知功能损坏的关系正相关性更好。

   Aβ假说和tau蛋白假说燃起了人们巨大的期待，围绕这两大假说的科学研究在阿尔茨海默病研究工作中占据了相当比例。近20年间，诸多生物医药领域的巨头公司都在基于Aβ假说开展相关的药物和疫苗研究，但是无一例外，均告失败。与此同时，高度磷酸化的 tau 蛋白因为存在于细胞内，靶向定位困难，其临床潜力尚未得到充分开发。

   阿尔茨海默病的药物研发走进了一个漫长的低谷：2012年，强生与辉瑞合作的单抗药物 Bapineuzumab遭遇3期临床失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物Gantenerumab同样在3 期临床阶段折戟，2017年罗氏重启相关研究，2020年再次宣告失败；2016年，备受瞩目的礼来新药Solanezumab，3期临床试验数据也未达预期；2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat；2018，礼来和阿斯利康宣布正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球3期临床试验……

   自2003年以来，全球在17年间再也没有迎来阿尔茨海默病新药的诞生。直到2019年12月29日，国产阿尔茨海默病治疗新药“九期一®”在国内上市。

   与过去上市的药物相比，“九期一®”最大的特点，在于其以脑肠轴理论为基础的作用机制。根据2019年9月6日发表在《细胞研究》的相关论文，“九期一®”的主要作用机理是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，改善认知功能障碍。

   在既往研究中，该研究团队表示，“九期一®”可以直接与Aβ结合，同时保护神经系统免受Aβ毒害；可以抑制过氧化氢、莨菪碱等有毒物质对神经系统造成的伤害；还可以直接作用于神经元或神经胶质细胞……这些效应在药物靶标、有效位点的位置和治疗机制方面都显著不同。

   “尽管‘九期一®’的治疗机理上在学界还存在一些讨论，但有一点值得注意——随着针对单一机制开展的药物研发纷纷失败，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的研发思路，正在发出更多的声音，甚至逐渐形成一股趋势。”四川大学华西医院精神心理科主任医师况伟宏说。

   但况伟宏也提示，通常来讲FDA很难接受两个以上靶点和作用机制的药物——“毕竟单一靶点单一机制单一结局的药物更易于用科学的GCP方法予以验证。”

非药：从治病到“治未病”

   传统的5大药物，都只能有限地改善症状、延缓病程。新生药物“九期一®”虽然在临床实验中表现出了可能有改变疾病进程的潜力，但是仍然需要更多的临床试验、真实世界研究来验证。

   在同阿尔茨海默病斗争的过程中，人们还需要探索药物之外的干预方法。

   现有的阿尔茨海默病非药物疗法，包括认知功能训练、情绪维持、心理干预、心理咨询、环境干预、营养支持、行为处理、娱乐疗法、生活护理等多种治疗和干预。

   认知训练包括记忆、注意、定向、思维、执行功能、解决问题的能力、语言、运用等方面的训练，有些专注于记忆力、注意力等特定领域的认知能力提升；更多的则注重改善日常生活能力、社会技能和行为障碍等。

   即便是在阿尔茨海默病患者备受摧残的大脑中，神经系统仍然具有可塑性。方法适当的康复训练可以改善患者的认知，改善他们行使社会功能的能力，如记忆路线和电话号码等。

   近年来，芳香疗法、多感觉刺激、电磁物理理疗等新兴疗法也纷纷涌现。但大多数没有经过FDA等机构认证，有些治疗效果不够稳定，还有一些主要作为传统治疗方法的补充。

   仅仅这样当然是不够的。鉴于人类应对阿尔茨海默病的手段依然局限，或许最好的应对手段仍然是“治未病”。

   “事实上，近10年来阿尔茨海默病领域最令人振奋的进展就是‘全病程管理’理念的提出。”况伟宏说。所谓“全病程管理”，就是把阿尔茨海默病的临床服务从痴呆阶段向前推，直至覆盖全生命周期。

   “从优生优育到幼年期的营养教育，乃至童年时期的不良心理暴露……这些生命早期的经历，都可能影响一个人晚年罹患阿尔茨海默病的风险。”况伟宏说，“这听起来有些‘玄学’，但的确是有科学证据支撑的。”

   随着“全病程管理”理念的深入人心，很多国家都开始开展相应举措。2018年，英国的卫生政策做出巨大调整，从国家政策到慈善资源的配置，都更多地倾斜向利于全民脑健康的生活方式推广；在中国，脑科学和脑健康方面的投入也在显著增加，脑健康中心在许多城市和地区如雨后春笋般蓬勃出现。

   “治未病”的理念还体现在早筛早诊上。2020年8月，首都医科大学宣武医院贾建平团队在国际医学期刊《阿尔茨海默病与老年痴呆症》（Alzheimer's & Dementia）发表论文，称发现了可在症状出现前5~7年预测阿尔茨海默病的生物标志物。研究人员表示：“对阿尔茨海默病早期或无症状期的有效诊断可为在其超早期干预赢得时间，从而增加治疗的有效性，降低疾病发病率。”

   自1906年第一例阿尔茨海默病患者被报告以来，100余年间，人类对这种疾病的认知不断升级：提出第一个致病假说，发现第一个风险基因，发布第一套诊断标准，确认第一个生物标志……然而，越深入地了解阿尔茨海默病，人们就越惊叹于它的复杂和神秘，也越感慨现代科技和医学的局限。

   正如况伟宏所言，“我们现在处于一个瓶颈期，每向前再走一步都异常艰难。但也像黎明前的黑暗那样，随时可能迎来突破性的曙光。”