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   一个看上去很健康的人，经常忘记有没有吃过早餐，忘记了回家的路，忘记了亲人，甚至忘记了自己。他们时而暴躁易怒，时而自私多疑，时而沉默寡言，时而哭笑无常……

   数百年前，这些人被咒骂为魔鬼附体的“疯子”或“巫婆”，很多还会被囚禁在暗无天日的疯人院中。

   直到200年前，精神病学的发展和显微镜等科研手段的进步，让人们逐渐正视这种疾病，并开始寻找疾病产生的根源。

 

污名与人道

 

   暴风雨中，李尔王仰天怒喊：“雨、风、雷、电，都不是我的女儿，我不责怪你们的无情；我不曾给你们国土，不曾称你们为我的孩子，你们没有顺从我的义务；所以，随你们的高兴，降下你们可怕的威力来吧，我站在这儿，只是你们的奴隶，一个可怜的、衰弱的、无力的、遭人贱视的老头子。”

   莎士比亚笔下，被女儿们驱逐的李尔王疯狂而暴躁，被后世揣测为具有阿尔茨海默病症状，也就是我们俗称的“老年痴呆”。

   可怜、衰弱、无力、遭人贱视，从这一古典文学作品中，人们可以看到精神疾病患者当时的大致处境。

   在精神病学诞生之前，包括老年痴呆症患者在内的精神病患者，不仅面临着身体上的折磨，同时也面临道德上的污名。人们将这些“疯子”囚禁在牲口棚里，有些地方还专门修建了疯人院。

   直到法国医师、现代精神医学之父菲利普•皮内尔（Philippe Pinel）出现，精神疾病患者的境况才开始有所好转。

   1785年，皮内尔的一位患有精神疾病的朋友，在疾病发作时从精神病院逃出，最后自杀。朋友的死让皮内尔倍感震惊，他由此决心从事精神病学研究，并在一所私人精神病疗养院里谋到一个职位。或许是因为朋友之死带来的影响，皮内尔一直主张用人道主义态度对待精神疾病患者，并认为精神病不是魔鬼附体，而是由情绪障碍所致。

   1801年，皮内尔接诊了一位34岁的女性患者，与其他患者不同，这名患者存在记忆力严重减退、言语功能丧失以及不能行走等症状。这些奇怪的症状引起了皮内尔的注意。患者死亡后，皮内尔通过尸检发现，患者的脑组织中充满液体，大脑明显萎缩。之后，他在描述患者病情时，将其称为“痴呆”（demence），现代医学中的“痴呆症”（dementia）一词由此出现。

 

第一个百年

 

   在皮内尔的这次发现之后，100年里，人们给予了痴呆症更多关注。

   1817年，皮内尔的学生埃斯基罗尔（Esquirol）出版《精神疾病》一书，对痴呆症的分类做了改进，对痴呆和智力缺陷也进行了区分。

   他将痴呆症定义为“因病导致的智力丧失”，而老年痴呆是“由年龄增长引起的，是在达到极度衰老状态之前的知觉和认知能力的丧失；老年痴呆是从记忆衰退开始，尤其是近期记忆；注意力变得不集中；意图不确定，行动缓慢……”

   这一描述在1998年发表于《老年神经生物学》期刊的《痴呆和阿尔茨海默病概念化的演变：希腊罗马时期至20世纪60年代》一文中得到详细阐述，并成为精神病学史上有关老年痴呆症的经典描述，使人们对老年痴呆症的认识逐渐规范化和特定化，为老年痴呆症的后续研究奠定了基础。

   1860年，退化理论之父莫雷尔（Morel）发表《论精神疾病》一文，认为“出现在老年期”的“大脑重量缺失是痴呆的一个恒定特征”。

   1864年，英国医生维尔克斯（Wilkes）将脑部重量减少确认为脑萎缩。维尔克斯最初认为这种脑萎缩是由慢性酒精中毒和神经性梅毒引起的，此后他又发现脑萎缩是老年痴呆症的特征。

 

阿尔茨海默与奥古斯特

 

   在皮内尔观察到痴呆症的整整100年之后，1901年11月，德国法兰克福精神病院收住了一位51岁的女性患者。

   37岁的阿尔茨海默成了她的主治医生。阿尔茨海默出生于德国南部巴伐利亚的马尔布雷特，他在学校时就擅长理科，曾在柏林、阿斯恰芬堡、图宾根和维尔茨堡学习医学。1887年，阿尔茨海默从德国维尔茨堡大学获得医学学位。此后，他对人类大脑皮层的研究产生了兴趣。1888年，阿尔茨海默在法兰克福精神病院工作时，结识了德国著名精神病学家克雷佩林，并成为克雷佩林的学生。1889年，他们研究发现，痴呆患者中的一些人存在脑皮质初级神经节退化的问题。

   “你在吃什么？”阿尔茨海默问。

   “菠菜。”嘴里分明嚼着肉的病人回答。

   “写一个‘8’。”阿尔茨海默又说。

   病人一边在纸上写着自己的名字——“奥古斯特”，一边反复嘟囔：“我把自己弄丢了。”

   这是阿尔茨海默跟奥古斯特的第一次对话，并被阿尔茨海默详细地记录下来。

   记忆衰退，经常撒谎以掩盖一些过失行为，思绪混乱，时常激动和焦虑、狂躁，无缘无故地哭泣，直至几乎停止进食……奥古斯特饱受折磨，最终在1906年因褥疮败血症死亡。

   根据1997年发表于《柳叶刀》杂志的《奥古斯特和阿尔茨海默病》论文，阿尔茨海默在对奥古斯特进行尸检时发现：她的脑体积缩小，神经原纤维缠结，并伴有神经元细胞退化。此外，他还在奥古斯特的脑部发现了很多斑块，“分散在整个大脑皮层尤其是上层”“由一种特殊物质沉积引起的粟粒状物质的聚集”。这一发现与此前一些神经学家的发现十分相似。

   1892年，萨尔佩特里埃医院的医生布洛克和马里内斯库，曾在老年癫痫患者大脑中发现了不明物质累积结成的斑块。1898年，奥地利神经学家雷德利希在两名老年痴呆患者病例中也曾发现过与上述相似的病理特征，并将其描述为“粟粒状硬化”。

   由于包括奥古斯特在内的患者均尚未步入老年，因此，这种疾病被认为是“早老性痴呆症”。

   2003年发表于《临床神经科学对话》期刊的《阿尔茨海默病的发现》论文显示，1906年11月3日，阿尔茨海默在第37届德国西南精神病学会议上报告了他的发现，但并未受到关注。直到1910年，他的导师克雷佩林在其出版的第8版《精神病学手册》中以阿尔茨海默的名字为这种痴呆症命名时，“阿尔茨海默病”这一术语才因克雷佩林在精神病学领域的影响力，而正式出现于精神病学和现代医学疾病体系中。

 

第二个百年

 

   1915年12月，阿尔茨海默因扁桃体炎引发的肾炎逝世，享年51岁。但人们对阿尔茨海默病的探索并未因此停滞。

   自阿尔茨海默报告首例阿尔茨海默病患者后，全球各地发现的阿尔茨海默病患者逐渐增多。阿尔茨海默病到底是由什么引起的，依旧是全球关注的重心。

   到20世纪80年代，美国陆续建立了29所阿尔茨海默病中心。1991年，美国阿尔茨海默病学界报告，β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变可导致家族性阿尔茨海默病。1993年，美国杜克大学神经内科的科学家报告，载脂蛋白Eε4基因是阿尔茨海默病的重要遗传性危险因素。

   1995年，加拿大多伦多大学的科学家发现了早老素1（PS-1）基因突变家系。同年，位于美国西雅图市的退伍军人事务医疗中心的科学家发现了早老素 2（PS-2）基因突变家系。

   与此同时，诊断标准也成为发现和治疗阿尔茨海默病的关键。

   1984年，美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所—阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）制定并发布了关于阿尔茨海默病的临床诊断标准，成为阿尔茨海默病诊断的“金标准”。

   这一诊断标准经过多次修订，至今仍在使用。不过由于该标准强调“认知功能损害程度一定要影响患者日常生活能力和社会活动功能，阿尔茨海默病的诊断才能成立”，使得临床医生很难尽早地识别和诊断出阿尔茨海默病患者。

   2011年，美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）发布了阿尔茨海默病新的临床诊断标准，吸收了过去的临床应用经验，将阿尔茨海默病视为一个包括轻度认知损害在内的连续的疾病过程，并将生物标志纳入到阿尔茨海默病的诊断标准中，以便尽早地对这种疾病进行识别、诊断和干预。

   时至今日，关于阿尔茨海默病的识别诊断虽已逐渐完善，但阿尔茨海默病的病根究竟何在，仍然是全球科学界争论的焦点。

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 溯本追源)