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   100多年前，当阿尔茨海默仔细观察奥古斯特的脑组织切片时，他看见了许多特殊的斑块。这是在阿尔茨海默之前和之后的研究者都看到过的现象。也正因如此，淀粉样蛋白斑块被认为是阿尔茨海默病的典型病理之一。

   1984年，科学家在分析这些斑块时，分离出了β淀粉样蛋白。随着研究的深入，学界将β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病联系起来，并普遍认为β淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的“元凶”。

   不过，进入21世纪后，一些研究却让这一延续了数十年的共识出现了裂痕。

 

早期探索：神秘的蛋白

 

   1930年，科学家迪夫里（Divry）用刚果红对阿尔茨海默病患者脑中的受损区域染色，成功使沉积在细胞外的脑部斑块着色，进而发现这些斑块的主要成分是一种嗜刚果红的淀粉样蛋白。这种淀粉样蛋白便是阿尔茨海默症患者脑部斑块的重要组成部分。

   那么，这些淀粉样蛋白又是什么呢？它和阿尔茨海默病之间是否存在关联？对于这种神秘蛋白的好奇心推动着研究的深入，直到1984年，研究终于取得了突破性进展。

   这一年，美国加州大学圣地亚哥分校淀粉样蛋白研究人员乔治•格列纳（George Glenner）等人，完成了对这种蛋白的分离和测序工作。

   他们报告称，发现了“一种新型的脑血管淀粉蛋白”，此蛋白由39~43个氨基酸残基组成。因这种蛋白具有一个β片层的二级结构，因此他们将之命名为“β淀粉样蛋白”。同时，他们还提出了一个假说：存在一个位于21号染色体上的阿尔茨海默病基因。

   1984年9月，苏格兰。来自世界各地的研究人员齐聚一堂，共同探讨一种折磨绵羊和山羊的疾病——瘙痒症。他们中的一些人在给羊做尸检时发现，那些得了瘙痒症的羊，大脑中存在斑状物。

   斑状物？这不由使人们联想到阿尔茨海默病患者大脑里充斥的淀粉样蛋白斑块。

   会议的第一晚，研究人员在聚餐时，澳大利亚西澳大学神经病理学家科林•马斯特斯（Colin Masters）告诉德国科隆大学蛋白质测序专家康拉德•贝伊鲁瑟（Konrad Beyreuther），他们在瘙痒症中发现的斑状物与阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白非常相似。

   阿尔茨海默病患者大脑中的蛋白与格列纳不久前发现的脑血管淀粉蛋白一样吗？它是否更类似于瘙痒症蛋白？这些问题很快引起了贝伊鲁瑟的兴趣。聚会时，马斯特斯和贝伊鲁瑟立刻决定合作开展研究，以查明这些问题的真相。

   当时，马斯特斯竭尽全力纯化出了一些阿尔茨海默病淀粉样蛋白，并将样品送给远在德国的贝伊鲁瑟及其同事，而后者则从这些蛋白样品中筛选出了一种最小且稳定的蛋白，并将之命名为“A4蛋白”。

   然而，通过对A4蛋白进行测序分析，他们发现这种蛋白并不是瘙痒症蛋白，甚至跟瘙痒症蛋白毫无相似之处，它本质上其实就是格列纳分离出的β淀粉样蛋白。

   尽管这一结果有些遗憾，但这场研究并非一无所获。贝伊鲁瑟团队研究确定，A4蛋白属于较大的神经元蛋白——淀粉样前体蛋白（APP）的一个片段。随后，他们在21号染色体上找到了编码APP的基因。这条线索为格列纳等人提出的“阿尔茨海默病基因”假说提供了证据。

 

谜题渐解：β淀粉样蛋白假说

 

   尽管到20世纪80年代末，马斯特斯和贝伊鲁瑟已经大规模地完成了对A4蛋白的研究，但由于美国科学家在阿尔茨海默病方面的研究始终处于领先地位，A4 蛋白最终还是被命名为“β淀粉样蛋白”。

   很快，时间走进了20世纪90年代，关于β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病之间关联的研究越发深入。

   20世纪90年代初期和中期，科学家们通过体外研究发现，β淀粉样蛋白在聚集时会对神经元产生毒性。

   他们对阿尔茨海默病家庭进行遗传学研究，分析了这些家族中检测到的APP基因变异体，其中的一种变异体APP基因能引起β淀粉样蛋白发生7倍的过量表达。而在小鼠实验中，过量表达β淀粉样蛋白形成的斑块与在阿尔茨海默病中发现的蛋白斑块相似，而且这些小鼠在测试中也的确表现出了认知障碍。

   研究人员发现，β淀粉样蛋白代谢相关基因突变会引起β淀粉样蛋白过度产生；β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，并会最终导致阿尔茨海默病的病理改变和认知损害；不仅如此，β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样蛋白产量，并与阿尔茨海默病发生风险下降相关。

   “β淀粉样蛋白假说”随之形成。这一假说认为，聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白就是导致阿尔茨海默病的“元凶”。

   换言之，大脑内β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病患者出现神经纤维缠结、突触缺失、神经细胞死亡等症状的原因，而其在大脑内的沉积又是由于β淀粉样蛋白在大脑内的清除速率小于其产生速率造成的。当大脑中的β淀粉样蛋白浓度变得非常高时，蛋白就会聚合成小纤维和斑块并开始杀死神经元，导致患者出现认知障碍。

   这一假说在引起阿尔茨海默病科研人员关注的同时，也引起了医药领域的关注。一些制药商开始把赌注压在β淀粉样蛋白假说上，并根据假说提出了很多种药物研发方案。然而遗憾的是，辛苦研究出的药物，在用于临床治疗阿尔茨海默病时效果并不明显。

 

重归迷雾：元凶、卫士还是无辜者？

 

   失败的药物研发经验，让人们反思并重新回到起点。科学家们再次将视线拉回到β淀粉样蛋白上。很快，他们看到了一些具有颠覆性意义的现象。

   2010年，美国哈佛大学麻省总医院的鲁道夫•坦兹（Rudolph E. Tanzi）和罗伯特•莫伊尔（Robert D. Moir）惊奇地发现，β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌的生长，而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原菌上的效果还远远好于LL-37。

   他们还发现，β淀粉样蛋白的杀菌效果竟然与青霉素相当！这种蛋白大约从4亿年前就开始存在于人类体内，60%的脊椎动物身上都有它的痕迹，包括鱼类、爬行类和鸟类。

   难道阿尔茨海默病的“元凶”之所以大量聚集，其实为了保护我们？莫非β淀粉样蛋白其实是一种抗菌肽？内心的困惑让坦兹和莫伊尔开始了长达5年的探索。

   2016年，他们最终将多年的研究结果发表在了《科学转化医学》杂志上——β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。不仅如此，当仔细观察从小鼠大脑中取出的斑块时发现，这些斑块中央都有一个微生物。

   他们认为，当微生物入侵大脑之后，β淀粉样蛋白会被激活。面对入侵者，β淀粉样蛋白立即组织反击，努力阻止它们靠近脑细胞。这些卫士们先将入侵者粘成一个球，再形成纤维组成一个网，最后由纤维网形成的斑块成为入侵者的“坟地”。

   “我们现在知道了，大脑不是无菌的，那里有细菌、病毒和真菌，还有更大的寄生虫，例如科学家甚至在大脑中发现了线虫。因为随着年龄的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生物开始入侵。”坦兹说。

   聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白到底是导致阿尔茨海默症的“元凶”，还是大脑中的抗菌“卫士”，亦或二者皆是？这让阿尔茨海默病的发病机制再度成谜。

   为β淀粉样蛋白“正名”的研究还不止于此。2020年年初，一项来自美国圣地亚哥医疗中心的研究发现，细微的思维和记忆差异的出现，可能早于大脑中可检测的淀粉样斑块，两者也可能同时发生。科研人员将这一发现刊发于《神经病学》杂志。

   这项研究的参与者共747人，平均年龄72岁。研究人员调查和追踪了参与者的年龄、受教育程度、性别、患阿尔茨海默病的遗传风险和淀粉样蛋白的水平。结果发现，有轻微思维和记忆困难的参与者的淀粉样蛋白平均水平为1.16。他们在4年内，比思维和记忆能力正常的参与者的淀粉样蛋白的水平增加了0.03，而且这些参与者的内嗅皮层也会更快地变薄，而内嗅皮层是在阿尔茨海默病早期就受到影响的大脑区域。而且随着时间的推移，有轻微思维和记忆困难的参与者脑中的淀粉样蛋白积累更快，这表明在患者体内存在其他因素影响阿尔茨海默病的进程。

   尽管β淀粉样蛋白在一定程度上得以“正名”，但不得不承认的是，人们对β淀粉样蛋白及其与阿尔茨海默病之间关联的研究远未抵达终点。阿尔茨海默病的“元凶”究竟是谁，依旧没有定论。

《科学新闻》 (科学新闻2020年10月刊 溯本追源)