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作者：泉琳综合报道 来源： 发布时间：2017-9-8 16:34:7
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任何一种新药在正式面世之前，都要经过从动物实验到人体试验的过程。而相对于动物实验，人体试验对于了解、掌握新药疗效及其毒副作用有着无可替代的重要意义。
然而，由于试验用药品的效能并未确定，其是否有效也不得而知，与之相随的还有由此产生的不确定的不良反应和危险性等风险，因此，参与人体试验的志愿者的生命健康也面临着不可预知的风险。
为保护受试者，必须要制定有关人体试验的法规对其进行规范约束。1946年，德国纽伦堡军事法庭上诞生了世界上第一部规范人体试验的法典《纽伦堡法典》，之后被不少国家接受并实施。
随后，1964年，在芬兰赫尔辛基举办的第18届世界医学大会通过了《赫尔辛基宣言》，就涉及人体的研究提出更全面、更具体的要求，成为全球最重要的人体试验规范。随着医学的不断发展，《赫尔辛基宣言》也得到不定期的修订，至今已修订过9次。
基于《赫尔辛基宣言》，各国也制定了相应的法规，比如，美国将人体试验相关法规收入《联邦法典》，规定人体试验必须由健康服务部监管，要求人体试验在开始前必须经过机构伦理委员会（IRB）审查，而IRB要求研究者报告试验过程中出现的不良事件，必要时要对保护受试者的措施进行再评价。
尽管如此，受试者仍难以在人体试验中“全身而退”，各种潜在风险如影随形，致命事故也时有发生。在刚刚过去的2016年，法国雷恩一起临床试验事故就导致1名受试者死亡及5人入院治疗，再次敲响了人体试验安全性的警钟。
悲剧性失误
2016年1月7日是一个值得被铭记的日子。
在法国，按照法律规定，新药上市之前必须经过3个阶段的临床试验：第一阶段是邀请健康志愿者用药，以确定药品安全与有效程度；第二阶段是针对病患者的用药试验；第三阶段则是针对参与过前两个阶段的人员进行的新药与旧药对比试验，以排除所谓的“安慰剂效应”。
这一天进行的是“首次在人类身上开展”的一期试验。8名受试者如约来到了法国研究外包服务机构Biotrial位于雷恩的设施内，接受了一种脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制剂的测试，其中2人服用的是安慰剂。
该药物是由葡萄牙一家名为Bial的公司生产的，目标是治疗同帕金森氏症相关的焦虑和运动失常疾病，以及在癌症和其他疾病患者中出现的慢性疼痛。
3天后，可怕的事情发生了：其中1名受试者出现副反应，继而被宣布脑死亡；而接受相同剂量药物的其他5名受试者中，有4人发生严重的、持续的神经性并发症，另外1人处于观察中但未出现症状。
事故发生后，“法国当局的反应并未表现得非常迅速或透明”，法国临床试验设计专家、国家医药健康安全管理局（ANSM）科学咨询委员会前成员Catherine Hill表示。
正因为在作出明确的结论前调查过程支持保密，因而导致很多关键问题悬而未决，事故原因也显得扑朔迷离。
漏洞百出
对于这起事故，首先要弄清楚服用的是什么药物。然而法国当局和Biotrial均未披露任何信息，科学家只能在“黑暗中摸索”，试图查明真相。
功夫不负有心人。在已公开的Bial专利中，科学家们发现了2种处于一期试验的药物分子，其中一种符合Bial提及的治疗概况，尽管它只有一个代号——“BIA 10-2474”。不过，ANSM随后发布的有关此次药物试验的协议书证实了科学家的推测。
与此同时，这份协议书还公布了受试者遵循的治疗方案。在此项研究中，首批受试者或仅口服了这种名为BIA 10-2474药物的单一剂量，或服用了安慰剂。此后，不同受试者仍服用了这种药物的单一剂量，但用药量不断增加。
按照协议，这部分受试者要在连续10天的时间里每天服用一剂量药物。但协议书并未说明此治疗方案的受试者之间是否存在时间间隔，以及这些受试者服用的剂量。
在Hill看来，“这是一份不合理的协议书。”让6名志愿者在同一天开始服用药物是一个“巨大的错误”，她指出，在受试者开始多剂量治疗方案时，应将他们之间的时间延迟考虑进来，“你必须理性做事”。
在ANSM对Bial公司于临床试验前向伦理委员会和潜在研究人员提交的相关信息进行全面审查之后发现，在这份长达63页的研究手册中，只有不到2页的信息表明该药物具有所需的药理活性。而且，手册中只列出了证明该药物有效的2项研究，且2个研究都存在问题。
其中一个研究显示，Bial公司的另一个在售药物比此次临床试验的药物能更有效地缓解疼痛，但文章的概要图中却未提及该信息。此外，尽管Bial公司的受试药物已在小鼠模型上进行了一系列剂量试验，不过这些剂量都超出了正常范围，以至于无法预测人体的有效剂量。
更为荒谬的是，2016年年底，Bial公司药物安全监督和药品安全办公室主任Helena Gama在英国药理学会（BPS）上作报告，爆出了一个令人出乎意料的真相——在决定增加剂量之前，该公司并未使用叫作药效（PD）数据的资料，即不确定BIA 10-2474药物在接受低剂量的受试者中会产生什么反应。
“如果没有PD数据，他们会盲目前进。这正是在偶然事故出现之时。”英国药理学会理事长David Webb说，“我认为这是疏忽。”Hill也对Bial公司未采用PD数据感到吃惊，“这似乎难以置信。”
Webb认为，由于BIA 10-2474相对来说是非选择性的，这意味着它在体内除了针对需要靶向的目标之外还可能产生其他效应，因此PD数据的收集尤为重要。
除了信息不透明，Biotrial在试药过程中也存在巨大漏洞。据法国卫生部长Marisol Touraine于2016年5月发布的社会事务总监察局（IGAS）调查报告显示，在“未充分掌握第一名因头痛被送入医院的受试者健康信息”的情况下，Biotrial在1月11日继续对其他受试者进行新一轮用药。Biotrial也没有采取任何措施商讨是否继续药物试验。
尤为可怕的是，当得知一名受试者入院之后，Biotrial并没有将信息正式告知其他受试者，致使其他受试者在蒙蔽中继续以生命试药。
种种迹象表明，法国在一期临床试验参与者的保护方面明显不足且缺乏监管。为此，事故后的半年，欧洲药物管理局（EMA）宣布要对现有“人类首次”试验条例进行改进，以识别和降低针对健康参与者的人体试验的风险，提升临床研究安全性。
亡羊补牢
时隔一年，2017年7月25日，EMA发布了全新且更严格的“人类首次”试验条例，旨在更好地保护那些参与首次在人体进行的试验的志愿者。该条例将于2018年2月正式生效。
新条例强调，药物开发人员必须对新化合物进行全面的临床前测试，包括验证它如何绑定目标，以及它是否会出现所谓的脱靶效应等。专家们认为，雷恩事故正缺乏这样的临床前研究。
不仅如此，EMA还提供了详细的有关剂量以及如何监测受试者安全的具体指导。比方说，试验赞助商需要采取有效策略，尽量最小化每个试验步骤的风险，并且必须及时、充分地处理不良事件。
值得一提的是，在条例中还特别针对由多个子研究组成的试验作出新的规定，这些试验在过去十年中变得越来越普遍。雷恩事故中， Bial公司正是使用了多组志愿者来测试许多不同的剂量方案以及与食物的相互作用。
而且条例中还指出，在某些情况下，药物开发人员还需要分析前一步骤的所有结果，然后才能转入下一个步骤。
美国加州大学欧文分校神经药理学家Daniele Piomelli对这些新规定表示欢迎。当更少剂量的药物能完全影响目标酶的情况下，Bial公司和Biotrial做出了一个“不可思议的决定”来测试每日多达100毫克的剂量，他说。不过，新的规定将会阻止这种情况的发生。
尽管更新后的条例在总结事故的基础上做出了不小的调整和细化，然而在一些专家看来，其力度仍显不足。
Piomelli指出，在第一位受试者因类似中风的症状住院治疗后，其余的受试者仍在服用该药。而根据EMA新条例的规定，每个受试者出现严重不良反应，其原因都必须查明。即便与药物“可能相关”，试验也应立即停止。但Piomelli坦言，对于健康的受试者来说，任何严重的不良反应事件都应该被假定为与试验药物相关。“不能肯定，也必须停下来。”
虽然EMA“肯定试图改进”这个条例，但在德国研究伦理委员会主席Joerg Hasford看来，该条例措辞“超级柔和”。药物开发人员希望加快研究进程，而EMA似乎也在迎合他们。Hasford指出，对多个部分进行的研究对试验赞助商来说是有吸引力的，因为他们进行试验必须申请批准并产生受试者信息，而这仅有一次机会。
一位EMA发言人则在一封邮件中表示，该条例需要涵盖许多不同的情况，所以EMA难以制定一份“全面的文件”。他还强调指出，新条例主要集中于技术方面的修订，而伦理委员会则负责衡量研究的伦理问题。
为了避免类似的临床试验悲剧再度发生，加拿大麦吉尔大学生物伦理学家Jonathan Kimmelman建议成立一个集中的咨询系统，将临床前数据的伦理和科学审查结合起来，同时监管机构要对临床潜力进行严格和结构化的集中审查。
“我们不能再盲目乐观，因为现在的监管力度完全不够，不能保护首次人体试验中的志愿者，也不足以有效管理科研资源。”Kimmelman坦言。■
《科学新闻》 (科学新闻2017年8月刊 进展)
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